23 APRIL 2017. - Koninklijk besluit houdende verbod van aflevering van magistrale bereidingen voor cutaan menselijk gebruik met een concentratie aan testosteron hoger dan 2,5 %

VERSLAG AAN DE KONING Sire, Het ontwerp van besluit dat ik de eer heb aan Uwe Majesteit voor te leggen, strekt ertoe de aflevering van magistrale bereidingen voor cutaan menselijk gebruik met een concentratie aan testosteron hoger dan 2,5% te verbieden.

Het ontworpen besluit vindt rechtsgrond in artikel 7, § 1, eerste lid, a), b) en c) van de wet van 25 maart 1964Relevante gevonden documenten type wet prom. 25/03/1964 pub. 21/06/2011 numac 2011000361 bron federale overheidsdienst binnenlandse zaken Wet op de geneesmiddelen type wet prom. 25/03/1964 pub. 11/12/2017 numac 2017031760 bron federaal agentschap voor geneesmiddelen en gezondheidsproducten Wet op de geneesmiddelen - Bekendmaking overeenkomstig artikel 13bis, § 2quinquies, laatste lid, van de geïndexeerde bedragen van de heffingen en retributies sluiten op de geneesmiddelen en wordt aangenomen op basis van het advies van de Commissie voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik, gegeven op 16 september 2016.

De redenen voor de ontworpen regeling zijn degene die het advies van de Commissie voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik ondersteunen.

Voor alle duidelijkheid wordt de volgende motivatie, gesteund door de Raad van State, toegevoegd: Virilisatie bij jonge kinderen na het gebruik van testosterongel door hun vader, is een groot probleem voor de volksgezondheid, aangetoond door de gevallen van geneesmiddelenbewaking gemeld in België en in het buitenland.

De behandeling van mannelijk hypogonadisme ten gevolge van testosterondeficiëntie is de enige indicatie opgenomen in de SKP van de geneesmiddelen in de vorm van gels met 1 tot 2% testosteron.

Het gebruik van meer geconcentreerde testosterongels, afgeleverd in de vorm van magistrale bereidingen en gebruikt voor andere doeleinden, inzonderheid in het kader van de strijd tegen veroudering, vormt een off-label gebruik.

Nog belangrijker is dat de werkzaamheid en veiligheid van dergelijke testosterongels met concentraties hoger dan 2,5% niet wetenschappelijk bewezen noch gedocumenteerd zijn in internationale wetenschappelijke tijdschriften met collegiale toetsing.

De baten/risicoverhouding van dergelijke magistrale bereidingen is bijgevolg negatief.

Artikel 2 van het ontworpen besluit sluit pleisters voor transdermaal gebruik uit het toepassingsgebied van het ontworpen besluit uit in de mate dat pleisters voor transdermaal gebruik geen risico inhouden voor de overdracht van testosteron via huid-huidcontact tussen een man en enig ander persoon, afgezien van het feit dat de hoeveelheid testosteron niet in procent wordt uitgedrukt wat de patches betreft.

Tot slot valt de aflevering van officinale bereidingen buiten het toepassingsgebied van onderhavig besluit, omdat dit reeds verboden is overeenkomstig artikel 3, rubriek "lijst IV", lid 5 van het Regentsbesluit van 6 februari 1946 houdende reglement op het bewaren en het verkopen van giftstoffen.

Ik heb de eer te zijn, Sire, Van Uwe Majesteit, de zeer eerbiedige en zeer getrouwe dienaar, De Minister van Volksgezondheid, M. DE BLOCK

ADVIES 60.708/3 VAN 19 JANUARI 2017 VAN DE RAAD VAN STATE, AFDELING WETGEVING, OVER EEN ONTWERP VAN KONINKLIJK BESLUIT `HOUDENDE VERBOD VAN AFLEVERING VAN GENEESMIDDELEN VOOR CUTAAN MENSELIJK GEBRUIK MET EEN CONCENTRATIE AAN TESTOSTERON HOGER DAN 2,5%' Op 21 december 2016 is de Raad van State, afdeling Wetgeving, door de Minister van Volksgezondheid verzocht binnen een termijn van dertig dagen een advies te verstrekken over een ontwerp van koninklijk besluit `houdende verbod van aflevering van geneesmiddelen voor cutaan menselijk gebruik met een concentratie aan testosteron hoger dan 2,5% '.

Het ontwerp is door de derde kamer onderzocht op 10 januari 2017.

De kamer was samengesteld uit Jo Baert, kamervoorzitter, Jan Smets en Jeroen Van Nieuwenhove, staatsraden, Jan Velaers en Bruno Peeters, assessoren, en Annemie Goossens, griffier.

Het verslag is uitgebracht door Rein Thielemans, eerste auditeur.

De overeenstemming tussen de Franse en de Nederlandse tekst van het advies is nagezien onder toezicht van Jeroen Van Nieuwenhove, staatsraad.

Het advies, waarvan de tekst hierna volgt, is gegeven op 19 januari 2017.

Strekking en rechtsgrond van het ontwerp 1. Het voor advies voorgelegde ontwerp van koninklijk besluit strekt ertoe de aflevering te verbieden van geneesmiddelen, inbegrepen bereidingen, voor cutaan menselijk gebruik met een concentratie aan testosteron hoger dan 2,5% (artikel 1 van het ontwerp).Het verbod is niet van toepassing op pleisters voor transdermaal gebruik (artikel 2).

Het koninklijk besluit van 26 oktober 2011Relevante gevonden documenten type koninklijk besluit prom. 26/10/2011 pub. 13/01/2012 numac 2012018007 bron federaal agentschap voor geneesmiddelen en gezondheidsproducten Koninklijk besluit houdende verbod van aflevering van geneesmiddelen voor cutaan menselijk gebruik met een concentratie aan testosteron hoger dan 2,5 % sluiten `houdende verbod van aflevering van geneesmiddelen voor cutaan menselijk gebruik met een concentratie aan testosteron hoger dan 2,5%', gewijzigd bij het koninklijk besluit van 19 november 2012Relevante gevonden documenten type koninklijk besluit prom. 19/11/2012 pub. 05/12/2012 numac 2012018460 bron federaal agentschap voor geneesmiddelen en gezondheidsproducten Koninklijk besluit tot wijziging van het koninklijk besluit van 26 oktober 2011 houdende verbod van aflevering van geneesmiddelen voor cutaan menselijk gebruik met een concentratie aan testosteron hoger dan 2,5 % sluiten (1), bevatte een identieke regeling. Het werd vernietigd door de afdeling Bestuursrechtspraak van de Raad van State bij arrest nr. 223.953 van 18 juni 2013 (2). 2.1. Als rechtsgrond voor het ontworpen besluit wordt in de aanhef verwezen naar artikel 7, § 1, van de wet van 25 maart 1964Relevante gevonden documenten type wet prom. 25/03/1964 pub. 21/06/2011 numac 2011000361 bron federale overheidsdienst binnenlandse zaken Wet op de geneesmiddelen type wet prom. 25/03/1964 pub. 11/12/2017 numac 2017031760 bron federaal agentschap voor geneesmiddelen en gezondheidsproducten Wet op de geneesmiddelen - Bekendmaking overeenkomstig artikel 13bis, § 2quinquies, laatste lid, van de geïndexeerde bedragen van de heffingen en retributies sluiten `op de geneesmiddelen' (hierna: de geneesmiddelenwet) (3). Die bepaling luidt als volgt: "Wat betreft geneesmiddelen voor menselijk gebruik, kan de Koning de aflevering van geneesmiddelen verbieden en het geneesmiddel uit de handel nemen, wanneer Hij oordeelt dat : a) het geneesmiddel schadelijk is;of b) de therapeutische werking ontbreekt;of c) de afweging van voordelen en risico's niet gunstig is;of d) het geneesmiddel niet de opgegeven kwalitatieve of kwantitatieve samenstelling bevat;of e) de controles op het geneesmiddel of op de substanties en op de tussenproducten tijdens de vervaardiging niet zijn verricht of wanneer een andere eis of verplichting met betrekking tot het verlenen van de vergunning voor de vervaardiging niet in acht is genomen. (...) Indien het verbod betrekking heeft op een bepaalde substantie kan het verbod betrekking hebben op alle geneesmiddelen die die bepaalde substantie en/of haar afgeleiden bevatten." 2.2. In advies 49.955/1/V van 26 juli 2011 over het ontwerp dat heeft geleid tot het koninklijk besluit van 26 oktober 2011Relevante gevonden documenten type koninklijk besluit prom. 26/10/2011 pub. 13/01/2012 numac 2012018007 bron federaal agentschap voor geneesmiddelen en gezondheidsproducten Koninklijk besluit houdende verbod van aflevering van geneesmiddelen voor cutaan menselijk gebruik met een concentratie aan testosteron hoger dan 2,5 % sluiten stelde de Raad van State vast dat volgens de gemachtigde toepassing werd gemaakt van de bepaling die overeenstemt met het huidige artikel 7, § 1, eerste lid, c), van de geneesmiddelenwet omdat geoordeeld is dat het geneesmiddelen betreft "waarvoor de afweging van voordelen en risico's onder de toegelaten gebruiksvoorwaarden niet gunstig is". Daarbij werd ook gesteund op het advies van de Commissie voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik van 11 februari 2011.

Op de vraag op welke motieven de stellers van het ontwerp zich hebben gebaseerd voor de thans ontworpen regeling, verwees de gemachtigde in de eerste plaats naar het advies van de Commissie voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik van 16 september 2016 en voegde zij daar nog de volgende motivering aan toe: "La virilisation chez des jeunes enfants suite à l'utilisation par leur père de gels de testostérone est un problème majeur de santé public, démontré par les cas de pharmacovigilance rapportés en Belgique et à l'étranger.

Le traitement de l'hypogonadisme masculin lié à un déficit en testostérone constitue la seule indication reprise dans le RCP des médicaments sous forme de gels de 1 à 2% de testostérone.

L'utilisation de gels plus concentrés en testostérone, délivrés sous forme de préparations magistrales et utilisés à d'autres fins, notamment pour lutter contre le vieillissement, constitue une utilisation hors indication.

Plus fondamentalement, l'efficacité et la sécurité de ces gels de testostérone avec des concentrations supérieures à 2,5% ne sont pas scientifiquement prouvées ou documentées dans des revues scientifiques internationales avec comité de lecture.

Le bénéfice/risque de telles préparations magistrales est par conséquent négatif." Op de vraag waarom enkel de aflevering van geneesmiddelen voor cutaan gebruik wordt verboden (en niet andere farmaceutische vormen), antwoordde de gemachtigde het volgende: "L'on vise seulement les gels de testostérone et pas les autres formes pharmaceutiques en ce que seuls les gels posent un problème de transfert interpersonnel de la testostérone entre les hommes qui se l'appliquent et des tiers, sachant que les cas rapportés en pharmacovigilance concernent la virilisation des jeunes enfants, même in utero, de ces hommes. En effet, seule une très faible partie de testostérone pénètre dans la peau. Une grande partie reste libre et est donc potentiellement transmissible à un tiers." De vraag waarom gels met een concentratie aan testosteron van meer dan 2,5% worden verboden, werd door de gemachtigde als volgt beantwoord: "On interdit seulement les gels contenant de la testostérone à plus de 2,5% en ce que l'efficacité et la sécurité de ces gels avec de telles concentrations ne sont pas scientifiquement prouvées ou documentées dans des revues scientifiques internationales avec comité de lecture.

Il en est autrement pour les médicaments contenant de la testostérone à moins de 2,5% qui permettent de traiter les hypogonadismes masculins lorsque le déficit en testostérone a été confirmé cliniquement et biologiquement. Par ailleurs, aucun gel de testostérone avec une concentration supérieure à 2,5% n'est autorisée au sein des pays de l'Union. Aux USA, les nouveaux produits génériques ne seront autorisés que si la formulation de gel proposée est qualitativement et quantitativement la même que celle du produit de référence, à savoir 1,62% de testostérone." De redenen waarom pleisters voor transdermaal gebruik worden uitgezonderd van het verbod zijn volgens de gemachtigde de volgende: "- avec l'utilisation des patches, il n'y a pas de risque de transfert de testostérone via un contact peau-peau entre le père et l'enfant ; - la quantité de testostérone dans les patches n'est pas exprimée en %.

Cf. Procès-verbal de la réunion de la commission pour les médicaments à usage humain du 10.02.2012 https://www.fagg-afmps.be/ sites/default/files/downloads/20120210%20PV%20public% 20-%20FR.pdf." 2.3. Zowel uit het voormelde advies van de Commissie voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik als uit de bijkomende motivering van de gemachtigde kan worden afgeleid dat de rechtsgrond voor het ontworpen besluit wordt geboden door artikel 7, § 1, eerste lid, a), b) en c), van de geneesmiddelenwet onder het voorbehoud vermeld in opmerking 2.4. Er kan worden aangenomen dat daarbij zowel rekening kan worden gehouden met de uitwerkingen en risico's voor de patiënt als met de risico's voor derden, zoals personen die zich in de omgeving van de patiënt bevinden en die in contact kunnen komen met de werkzame stof. Voorts kan worden vastgesteld dat in het advies van de voormelde Commissie wordt gesteund op zes gevallen die zich in België hebben voorgedaan, negen andere gevallen die zich in de Europese Unie hebben voorgedaan en verscheidene gevallen die in de vakliteratuur worden beschreven.

De Raad van State beschikt evenwel niet over het vereiste inzicht in de feitelijke omstandigheden om op sluitende wijze te kunnen beoordelen of het voormelde advies en de bijkomende motivering van de gemachtigde volstaan in het licht van de aangehaalde wetsbepalingen. 2.4. De gemachtigde stelt voor om de ontworpen regeling te beperken tot magistrale en officinale (4) bereidingen door een uitdrukkelijke aanpassing van artikel 1 van het ontwerp in die zin. Een dergelijke aanpassing spoort alvast met hetgeen de Commissie voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik in haar advies heeft uiteengezet, al is de conclusie van de Commissie wel beperkt tot magistrale bereidingen. Het wil de Raad van State wel voorkomen dat die conclusie eveneens geldt voor officinale bereidingen, maar de stellers van het ontwerp moeten de verbodsmaatregel voor officinale bereidingen afzonderlijk kunnen verantwoorden (5).

Vormvereisten 3. In het voormelde advies 49.955/1/V, alsook in advies 51.353/3 (6) is gewezen op de zogenaamde "Unie-spoedprocedure" die gevolgd moet worden wanneer een lidstaat een dringend optreden noodzakelijk acht als gevolg van de beoordeling van gegevens die zijn vastgesteld naar aanleiding van geneesmiddelenbewakingswerkzaamheden (onder meer wanneer wordt overwogen de verstrekking van een geneesmiddel te verbieden), te beginnen met de melding door de lidstaat aan de andere lidstaten, het Europees Geneesmiddelenbureau en de Europese Commissie.

In zoverre het ontworpen besluit betrekking heeft op industrieel vervaardigde geneesmiddelen (7) waarbij de aflevering van een dergelijk geneesmiddel wordt verboden, valt het onder het toepassingsgebied van deze aanmeldingsprocedure (8).

Indien het toepassingsgebied van het ontworpen besluit beperkt wordt tot magistrale en officinale bereidingen (zie opmerking 2.4), is de Unie-spoedprocedure evenwel niet van toepassing.

Onder dezelfde voorwaarde is het vereiste van mededeling aan het Europees Geneesmiddelenbureau na het nemen van het ontworpen besluit (9) evenmin van toepassing.4. Een aanmelding van het ontworpen besluit overeenkomstig artikel 5, lid 1, van richtlijn (EU) 2015/1535 (10) is vereist in zoverre het betrekking heeft op industrieel vervaardigde producten (11).Indien het toepassingsgebied van het ontworpen besluit beperkt wordt tot magistrale en officinale bereidingen (zie opmerking 2.4), is die aanmelding evenwel niet vereist.

Onderzoek van de tekst Aanhef 5. In het tweede lid van de aanhef moet de juiste datum worden vermeld waarop het advies van de Commissie voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik is gegeven, namelijk 16 in plaats van 19 september 2016.(1) Koninklijk besluit van 19 november 2012Relevante gevonden documenten type koninklijk besluit prom. 19/11/2012 pub. 05/12/2012 numac 2012018460 bron federaal agentschap voor geneesmiddelen en gezondheidsproducten Koninklijk besluit tot wijziging van het koninklijk besluit van 26 oktober 2011 houdende verbod van aflevering van geneesmiddelen voor cutaan menselijk gebruik met een concentratie aan testosteron hoger dan 2,5 % sluiten `tot wijziging van het koninklijk besluit van 26 oktober 2011Relevante gevonden documenten type koninklijk besluit prom. 26/10/2011 pub. 13/01/2012 numac 2012018007 bron federaal agentschap voor geneesmiddelen en gezondheidsproducten Koninklijk besluit houdende verbod van aflevering van geneesmiddelen voor cutaan menselijk gebruik met een concentratie aan testosteron hoger dan 2,5 % sluiten houdende verbod van aflevering van geneesmiddelen voor cutaan menselijk gebruik met een concentratie aan testosteron hoger dan 2,5%'.(2) RvS 18 juni 2013, nr.223.953, Hertoghe, Walraevens en Wollaert.

De vernietiging was gesteund op de "schending van de verplichting om voor elke bestuurshandeling op juiste, relevante en aanvaardbare motieven te steunen". (3) Artikel 7 van de geneesmiddelenwet vormt de omzetting van artikel 117 van richtlijn 2001/83/EG van het Europees Parlement en de Raad van 6 november 2001 `tot vaststelling van een communautair wetboek betreffende geneesmiddelen voor menselijk gebruik'.(4) Wat betreft officinale bereidingen verklaarde de gemachtigde dat nog moet worden nagegaan of er effectief bereidingen mogelijk zijn met een dergelijke concentratie van testosteron en of er bijgevolg wel nood is aan een verbod. (5) Eventueel kunnen de stellers van het ontwerp ervoor opteren om die verantwoording, samen met de in opmerking 2.2 uiteengezette argumenten en de argumenten van de Commissie voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik in een verslag aan de Koning uit te werken, dat dan samen met het te nemen besluit en met dit advies in het Belgisch Staatsblad wordt bekendgemaakt. (6) Adv.RvS 51.353/3 van 29 mei 2012 over een ontwerp dat geleid heeft tot het koninklijk besluit van 19 november 2012Relevante gevonden documenten type koninklijk besluit prom. 19/11/2012 pub. 05/12/2012 numac 2012018460 bron federaal agentschap voor geneesmiddelen en gezondheidsproducten Koninklijk besluit tot wijziging van het koninklijk besluit van 26 oktober 2011 houdende verbod van aflevering van geneesmiddelen voor cutaan menselijk gebruik met een concentratie aan testosteron hoger dan 2,5 % sluiten. (7) Naar luid van artikel 2, lid 1, van richtlijn 2001/83/EG is die richtlijn van toepassing "op geneesmiddelen voor menselijk gebruik, bestemd om in de lidstaten in de handel te worden gebracht, die industrieel of door middel van een industrieel procedé worden vervaardigd" (cursivering aangebracht).Ze is niet van toepassing op magistrale of officinale bereidingen door apothekers (zie ook artikel 3, eerste alinea, punten 1 en 2, van de richtlijn). (8) Zie artikel 107decies, lid 1, eerste alinea, van dezelfde richtlijn.(9) Zie artikel 123, lid 1, van dezelfde richtlijn.(10) Richtlijn (EU) 2015/1535 van het Europees Parlement en de Raad van 9 september 2015 `betreffende een informatieprocedure op het gebied van technische voorschriften en regels betreffende de diensten van de informatiemaatschappij'.(11) Zie de definities van "product" en van "technisch voorschrift" in artikel 1, lid 1, a) en f), van dezelfde richtlijn. De griffier, A. Goossens.

De voorzitter, J. Baert.

23 APRIL 2017. - Koninklijk besluit houdende verbod van aflevering van magistrale bereidingen voor cutaan menselijk gebruik met een concentratie aan testosteron hoger dan 2,5 % FILIP, Koning der Belgen, Aan allen die nu zijn en hierna wezen zullen, Onze Groet.

Gelet op de wet van 25 maart 1964Relevante gevonden documenten type wet prom. 25/03/1964 pub. 21/06/2011 numac 2011000361 bron federale overheidsdienst binnenlandse zaken Wet op de geneesmiddelen type wet prom. 25/03/1964 pub. 11/12/2017 numac 2017031760 bron federaal agentschap voor geneesmiddelen en gezondheidsproducten Wet op de geneesmiddelen - Bekendmaking overeenkomstig artikel 13bis, § 2quinquies, laatste lid, van de geïndexeerde bedragen van de heffingen en retributies sluiten op de geneesmiddelen, artikel 7, § 1, eerste lid, a), b), en c), vervangen bij de wet van 1 mei 2006 en gewijzigd bij de wetten van 3 augustus 2012 en van 17 juli 2015;

Gelet op het advies van de Commissie voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik, gegeven op 16 september 2016;

Gelet op het advies van het Inspecteur van financiën, gegeven op 21 november 2016;

Gelet op het advies 60.708/3 van de Raad van State, gegeven op 19 januari 2017, met toepassing van artikel 84, § 1, eerste lid, 2°, van de wetten op de Raad van State, gecoördineerd op 12 januari 1973;

Op de voordracht van Onze Minister van Volksgezondheid, Hebben Wij besloten en besluiten Wij :

Artikel 1.De aflevering van magistrale bereidingen voor cutaan menselijk gebruik met een concentratie aan testosteron hoger dan 2,5 % wordt verboden.

Art. 2.Artikel 1 is niet van toepassing op pleisters voor transdermaal gebruik.

Art. 3.Onze Minister van Volksgezondheid is belast met de uitvoering van dit besluit.

Gegeven te Brussel, 23 april 2017.

FILIP Van Koningswege : De Minister van Volksgezondheid, M. DE BLOCK